После публичного признания себя Железным человеком, эксцентричный гений-миллиардер Тони Старк сталкивается с растущим давлением со стороны правительства, требующего передать военным технологию его костюма. Одновременно с этим он обнаруживает, что палладиевый реактор в его груди, поддерживающий его жизнь, медленно отравляет его. Пока Тони пытается найти альтернативный источник энергии и борется с собственной смертностью, на горизонте появляется новая угроза — русский физик Иван Ванко, чья семья затаила обиду на Старков и жаждет мести.

В попытке привести дела в порядок, Тони назначает Пеппер Поттс генеральным директором Stark Industries и нанимает загадочную Натали Рашман в качестве своей новой помощницы. Между тем, его самоуверенное поведение и ухудшающееся здоровье вызывают беспокойство у его ближайшего окружения, включая друга полковника Джеймса Роудса. События принимают опасный оборот, когда Ванко демонстрирует собственную версию технологии Старка, затягивая главного героя в новое опасное противостояние, в котором на кону стоит не только его жизнь, но и безопасность всей страны.