Захваченное выживальщиками судно под названием «Аркадия» атакуют конвертопланы био-корпорации под названием «Амбрелла». Элис приходится сражаться с подругой по имени Джилл Валентайн, волю которой подавили специальным устройством в виде паука, прикрепленного к груди жертвы. В процессе один из летательных аппаратов, пилота которого главная героиня пристрелила, врезается в корабль и взрывается. Ударная волна сбивает Элис с палубы в холодную воду. Внезапно она обнаруживает, что находится в доме рядом с супругом Карлосом Оливера. Последний собирается поехать на работу, а дочь Бекки должна успеть в школу. Пока жена сбита с толку, в жилище врывается зомби. Спасаясь от преследования, женщина жертвует собой, позволяя наследнице скрыться.

С ней расправляется мутировавший муж. Затем Элис приходит в сознании в тюремном комплексе «Амбреллы». Ее пытаются допросить, но Альберт Вескер взламывает искусственный интеллект «Красная Королева», чтобы дать заключенной возможность сбежать. Сначала она узнает, что находится в Токио, затем получает сведения о некоей симуляции. Наконец, женщине встречается Ада Вонг, работающая на Альберта. Последний проясняет обстановку. На самом деле главная героиня не в японской столице, а на подводной советской базе вблизи полуострова Камчатка. Окружение используется для симуляции крупных городов, которые могут быть заражены Ти-вирусом, для определения смертоносности заразы.

После уничтожения Раккун-сити ядерным оружием прошло три года. Сначала зомби уничтожили страны Северной Америки, а затем попали на другие континенты. Наделенная сверхъестественными способностями женщина по имени Элис просыпается в недрах базы корпорации «Umbrella». Она проходит через множество комнат и коридоров, преодолевая хитроумные ловушки. В итоге, "прыгающая" мина убивает пленница, а сотрудники лаборатории под командованием Александра Айзекса выкидывают труп на поверхность, где уже лежат сотни двойников. Оказывается, в рамках специального проекта создается клон оригинальной Элис. Пока что успехи весьма скромные, что раздражает члена правления Альберта Вескера.

Сама главная героиня находится в бегах, поскольку если попадется в поле зрения военных спутников, то может потерять контроль на собой из-за особого сигнала. Спустя некоторое время Элис, с многократно возросшими суперспособностями, примыкает к группе Карлоса Оливеры и знакомится с Клэр Рэдфилд, темнокожей девушкой Бетти, Эл Джеем и снайпером Чейзом. Оснастив автомобили защитными решетками и прочими приспособлениями, эта команда действует в составе колонны. К сожалению, нападение зараженных Ти-вирусом птиц вынуждает пустить в ход огнемет, а затем и суперсилы главной героини. Спутники незамедлительно фиксируют ее местоположение и заставляют замереть. Соратники забирают с собой женщину, направившись на север, где не должно быть зомби.

Под американским городом под названием Ракун-сити крупная био-корпорация «Амбрелла» построила лабораторный комплекс «Муравейник». Недавно там произошел трагический инцидент, приведший к гибели всего персонала. Несмотря на риски, руководство решает вскрыть объект, посылая вооруженных наемников. Это приводит к утечке Ти-вируса, быстро превращающего обыкновенных людей в крайне живучих зомби. Постепенно становится очевидно, что населенный пункт не спасти и необходимо нанести удар тактической ядерной ракетой, чтобы спасти государство от эпидемии. Перед этим боссы «Амбрелла» намереваются вывести ученых, а затем провести эксперимент с новым монстром «Немесисом», выращенным путем опытов над Мэттом Эддисоном, раненным «лизуном». Прикованный к инвалидному креслу Чарльз Эшфорд узнает об инциденте, но отказывается бежать, пока сотрудники компании не заберут дочь Анжелу из школы.

К сожалению, внедорожник с девочкой попадает в аварию. Отец связывается с разными людьми в Ракун-сити, предлагая эвакуацию за спасение чада. Между тем полицейская по имени Джилл Валентайн приходит в офис спецподразделения «S.T.A.R.S.», где пытаются угомонить зомби, считая за человека. Девушка стреляет монстру в голову и объясняя ничего не подозревающим сослуживцам, что из города необходимо убегать. Единственный не перекрытый маршрут пролегает через мост под названием Рейвенс-Гейт. Впрочем, майор вооруженных сил Тимоти Кейн уже закрыл ворота.

Мать-одиночка и карьеристка Мэдисон Кларк проживает в крупном американском городе под названием Лос-Анджелес. Она добилась значительных успехов на работе, но совершенно запустила воспитание единственного сына Николаса. Последний пристрастился к наркотикам и периодически приобретает товар у дилера по имени Калвин. Намереваясь с друзьями употребить очередную дозу, главный герой направляется в многоэтажную постройку, оставленную без присмотра. Под воздействием дурмана он теряет сознание, а когда просыпается, находит подружку Глорию за крайне отвратительным занятием. Девушка выпотрошила одного из знакомых и жадно поглощает внутренности. Ошарашенный и перепуганный кавалер сбегает сломя голову, угодив под колеса автомобиля на улице. Его доставляют в больницу, где никто из докторов не желает поверить в существование зомби.

Между тем инфекция медленно расползается по мегаполису. После выздоровления, Ник намеревается удостовериться, что не стал жертвой галлюцинаций. Он просит Калвина о встрече и начинает расспрашивать о побочных эффектах наркотика, купленного у дилера. Преступник чувствует угрозу, исходящую от главного героя, который вполне может сдать поставщика следователям. Потому он предлагает продолжить разговор на парковке, где намеревается застрелить Николаса. Вот только когда парень приезжает, Калвин уже мутировал в ходячего мертвеца. Остается его сбить и прикончить, дабы самому не заразиться.

Для Дэвида Даттона, шерифа небольшого городка, дежурство на бейсбольном матче оборачивается сущим кошмаром – мужчина вынужден застрелить тихого пьяницу Билли Бэбкока, который вышел на поле с заряженным ружьем. Не успев отойти от потрясения, Дэвид и его жена Джуди вскоре становятся свидетелями страшной трагедии: их сосед Билл Фарнум поджигает свой дом, предварительно заперев в кладовке жену Дердру и сынишку Николаса.

Начав расследование, шериф приходит к выводу, что необъяснимая жестокость мужчин вызвана неизвестной болезнью, а ее причиной стала питьевая вода. Исследуя местную реку, Дэвид и его помощник обнаружили на дне водоема обломки самолета. Даттон пытается убедить мэра в необходимости отключить водопровод, но внезапно тихий городок наводняют военные.